Certaines formes de leucémie ont tendance à frapper tôt dans la vie et affectent beaucoup plus d'enfants que d'adultes.
La leucémie, qui perturbe la croissance cellulaire normale dans le sang et la moelle osseuse, représente près d'un tiers de tous les cas de cancer infantile, selon l'American Cancer Society (ACS). La maladie se manifeste sous diverses formes et les sous-types qui affectent principalement les enfants progressent généralement rapidement et nécessitent un traitement agressif immédiat. Bien qu'il existe des similitudes entre les leucémies infantiles et adultes, les preuves suggèrent que les cancers ne partagent pas les mêmes racines génétiques.
"Ce qui est connu depuis un certain temps, c'est qu'il existe des différences génétiques évidentes entre le cancer de l'enfant et le cancer de l'adulte", a expliqué le Dr Thomas Mercher, directeur de recherche en hématologie-oncologie à l'Institut national de la santé et de la recherche médicale et du Gustave Roussy. institut de recherche de Villejuif, France. Des études suggèrent que les caprices génétiques spécifiques observées dans les cellules de leucémie infantile peuvent survenir très tôt dans la vie, voire dans l'utérus, mais comment cela se produit pas à pas "est généralement très peu clair", a déclaré Mercher.
Maintenant, de nouvelles recherches suggèrent que la leucémie infantile ne peut détourner que les jeunes cellules en développement - comme celles trouvées chez les fœtus et les enfants - et non les cellules matures des adultes adultes.
Pour étudier pourquoi certaines leucémies peuvent s'attaquer aux cellules immatures, Mercher et ses collègues ont recueilli des échantillons génétiques de jeunes patients atteints d'une forme particulièrement agressive de leucémie myéloïde aiguë (LMA) et reproduit la maladie dans des modèles murins. L'étude de l'équipe, publiée le 29 octobre dans la revue Cancer Discovery, explique pourquoi le cancer apparaît tôt dans la vie, souvent avant que l'enfant atteint n'atteigne l'âge de 2 ans.
"Les altérations génétiques que nous avons étudiées ici ne se trouvent que dans la leucémie infantile", a ajouté Mercher.
En général, la LMA est plus répandue chez les adultes que chez les enfants; la maladie représente moins de 25% de tous les cas de leucémie infantile, selon l'American Cancer Society. Cependant, un sous-type rare appelé «leucémie myéloblastique aiguë de type 7» (AML-M7) apparaît principalement chez les nourrissons de moins de 2 ans. Les enfants atteints d'autres formes de LMA développent la maladie plus tard dans la vie, vers l'âge de 6 ans, et présentent de meilleurs taux de survie que les individus avec le sous-type plus agressif, les auteurs ont noté dans un communiqué.
L'âge des enfants au moment de l'apparition de la maladie pourrait-il fournir des indices sur les raisons pour lesquelles ces cancers ont des résultats si différents? Pour le découvrir, les chercheurs ont examiné les gènes des enfants.
Mutations à la Frankenstein
En 2012, l'équipe a rassemblé des cellules de leucémie à la fois d'enfants et d'adultes qui avaient AML-M7, découvrant une différence clé entre le matériel génétique chez les enfants et les adultes. De nombreuses cellules des enfants contenaient des gènes qui avaient fusionné, à la Frankenstein, pour former de nouveaux gènes hybrides. Individuellement, les gènes jouent un rôle important dans le développement des cellules sanguines, mais une fois collés ensemble, ces gènes peuvent diriger les cellules vers la construction de protéines inhabituelles et finalement se transformer en cellules cancéreuses, ont théorisé les chercheurs. Aucun de ces «gènes de fusion» n'est apparu dans une seule cellule de leucémie adulte, ce qui laisse entendre que l'équipe pourrait être sur quelque chose.
Après que les chercheurs ont publié cette découverte initiale, eux et d'autres scientifiques ont trouvé de nombreuses preuves de gènes de fusion dans la leucémie AML-M7. Mais personne ne savait exactement ce que faisaient ces gènes hybrides ni pourquoi ils n'apparaissaient que chez les enfants.
Mercher et ses collègues ont donc poursuivi leurs recherches, concentrant leurs recherches sur un gène de fusion appelé ETO2-GLIS2. Soudant ensemble deux gènes normalement séparés, ETO2 et GLIS2, la mutation apparaît chez environ 30% des enfants atteints de LMA-M7 et semble liée à de mauvaises réponses au traitement contre le cancer et à de faibles taux de survie, ont écrit les chercheurs. Pour apprendre comment cette mutation entraîne le cancer, l'équipe a observé comment le gène de fusion a pris le contrôle des cellules souches hématopoïétiques, des cellules qui donnent normalement naissance à des cellules sanguines saines mais peuvent être détournées par la leucémie.
Les scientifiques ont développé un modèle de souris dans lequel ils pouvaient activer ou désactiver la mutation ETO2-GLIS2 dans un tissu donné à l'intérieur de la souris. Ils ont mené leur expérience sur des souris fœtales et adultes pour voir si le gène de fusion affecterait les cellules différemment selon le stade de développement des cellules.
Il s'avère que c'est exactement ce qui s'est passé. Lorsque l'équipe a activé ETO2-GLIS2 dans les cellules souches fœtales, les protéines résultantes semblaient altérer les voies cellulaires qui transforment normalement les cellules en cellules sanguines saines. Fondamentalement, le gène de fusion a déclenché un «interrupteur moléculaire» qui a rapidement transformé les cellules souches en leucémie agressive. Le blocage de l'activation d'ETO2-GLIS2 chez les mêmes souris fœtales a renversé l'interrupteur, freiné la croissance du cancer et permis aux cellules souches de redevenir du sang normal.
En comparaison, les cellules souches adultes semblaient "beaucoup moins sujettes à provoquer une leucémie" lorsque ETO2-GLIS2 a été activé, a déclaré Mercher. En fait, le gène de fusion ne semble pas être un facteur clé de la progression de la leucémie chez la souris adulte.
"Le stade de développement des cellules dans lesquelles la mutation se produit détermine l'agressivité et le type de leucémie que vous obtenez", a déclaré Mercher.
Les résultats "montrent que davantage de personnes devraient prêter attention à l'environnement de la moelle osseuse fœtale", où l'on trouve des cellules souches hématopoïétiques, a déclaré le Dr Mignon Loh, un hématologue-oncologue pédiatrique à l'Université de Californie à San Francisco, qui n'était pas impliqués dans l’étude. L'environnement immédiat, ou niche, où se développe une cellule souche foetale est très différent de l'environnement qui entoure une cellule adulte, a-t-elle déclaré.
"Lorsque vous êtes un bébé et que vous incubez depuis 9 mois, ce créneau est assez pur", a déclaré Loh. Des distinctions importantes entre la leucémie infantile et adulte peuvent résider dans le fonctionnement de la moelle osseuse chez des personnes d'âges différents et dans la manière dont le cancer réquisitionne ce tissu à ses propres fins, a-t-elle déclaré.
La recherche sur ETO2-GLIS2 peut également faire la lumière sur la façon dont d'autres formes de leucémie infantile dépendent des gènes de fusion, à condition que les résultats de l'équipe chez la souris se vérifient chez l'homme, a déclaré Loh. Plus largement, de nouvelles recherches sur la nature des cellules souches fœtales en général pourraient révéler d'autres voies par lesquelles la leucémie exploite les cellules en développement, a-t-elle déclaré.
"Il peut y avoir quelque chose de permissif dans une cellule souche fœtale" qui lui permet de se transformer en cancer malin, a déclaré Loh. Si de futures recherches pouvaient déterminer comment les mutations spécifiques à l'enfant provoquent la leucémie, des médicaments pourraient être développés pour bloquer ou arrêter la maladie, a ajouté Mercher.
"Ce serait comme le Saint-Graal", a déclaré Loh.
